MeninGene Terugkomstudie

Achtergrond

Bacteriële meningitis is een levensbedreigende ziekte. De incidentie is 2-5 per 100.000 personen per jaar in ontwikkelde landen en in ontwikkelingslanden is het probleem van deze ziekte nog 10 maal groter. De 70% van de gevallen wordt bacteriële meningitis veroorzaakt door de Streptococcus pneumoniae. Ondanks adequate behandeling met antibiotica en dexamethason is de mortaliteit en morbiditeit nog steeds hoog. Met name bij pneumokokkenmeningitis is de sterfte aanzienlijk (26%).

PBMC en volbloed stimulatie

Bacteriële meningitis is een complex ziektebeeld waarbij de uitkomst deels wordt beïnvloed door eigenschappen van de ziekteverwekker en deels door de immuunrespons van de gastheer. Genetische polymorphismen zijn belangrijke determinanten voor het ontstaan van specifieke complicaties bij bacteriële meningitis. In 2006 is een landelijke prospectieve genetische associatie studie gestart, die sinds 2013 bekend staat als de MeninGene studie. In deze studie zijn verscheidenen risicogenen geïdentificeerd die de gevoeligheid en het beloop van bacteriële meningitis beïnvloeden. Verdere opheldering van de functionaliteit van deze genetische variaties is nodig om de pathogenese en interindividuele verschillen in het ziektebeloop van bacteriële meningitis beter te begrijpen. In de MeninGene Terugkomstudie wordt de functionaliteit van genetische variaties onderzocht door perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMCs)  en volbloed te stimuleren met bacteriën en bacteriebestanddelen. De activatie van de immuunrespons wordt geanalyseerd aan de hand van de cytokineproductie en de mRNA expressie.

Wij verwachten verschillen te vinden in de immuunrespons van overlevenden van bacteriële meningitis met verschillende genetische profielen. Ook worden verschillen in immuun systeem activatie onderzocht tussen patiënten en controlepersonen. Het bepalen van verschillen in immuun activatie zal meer inzicht geven in de pathofysiologie van bacteriële meningitis en geeft nieuwe aanknopingspunten voor preventie en therapie.

Aangeboren en adaptieve immuunsysteem

Het aangeboren immuunsysteem speelt een belangrijke rol bij bacteriële meningitis, maar de rol van het adaptieve immuun systeem is nog onduidelijk. In deze studie zullen pneumokokken  en anti-neurale antistoffen worden bepaald om te onderzoeken of een adequate immuunrespons heeft plaatsgevonden en patiënten op lange termijn beschermd zijn voor pneumokokkeninfecties. Ook zal baseline complement activatie gemeten worden bij patiënten en controles.

Lange termijn restverschijnselen

Overlevenden van bacteriële meningitis kampen vaak met neurologische en neuropsychologische restverschijnselen.  Zelfs bij patiënten die een goede klinische uitkomst hebben, komen bij één derde van de patiënten met pneumokokken en meningokokkenmeningitis cognitieve beperkingen voor. De aangedane cognitieve domeinen verschillen vaak tussen studies, maar gepoolde data laat zien dat de meeste cognitieve achteruitgang gepaard gaat met afname van cognitieve snelheid. Ondanks bezorgdheid over de mogelijke schadelijke effecten van aanvullende behandeling met dexamethason, hebben studies geen relatie kunnen aantonen tussen dexamethason behandeling en cognitieve beperkingen. Tegenwoordig is dexamethason de standaard therapie voor volwassenen met bacteriële meningitis en het evalueren van lange termijn effecten op cognitief functioneren blijft daarom belangrijk.   

Een andere veelvoorkomende klacht die op de lange termijn wordt aangegeven door patiënten die bacteriële meningitis hebben doorgemaakt is een verstoorde slaap. 58 % van de patiënten geeft aan minder goed te kunnen slapen, maar pathofysiologisch zijn hier nog geen verklaringen voor gevonden. Een mogelijk is dat de ontsteking cerebrale structurele afwijkingen veroorzaakt, die van invloed zijn op de slaap. Tot dusver is de mate en frequentie van slaapstoornissen nog niet onderzocht in grote groepen patiënten. In deze studie willen we bij patiënten en controles de kwaliteit van slaap onderzoeken en kijken we ook naar samenhangende factoren als depressieve stoornissen.

Doelen

1. Meer inzicht krijgen in de specifieke inflammatoire reactie die optreedt na interactie tussen de gastheer en verwekker van bacteriële meningitis
2. Het bestuderen van genexpressie van risicogenen - voor de gevoeligheid en uitkomst van bacteriële meningitis-  na het activeren van het immuunsysteem.
3. Meer inzicht krijgen in het functioneren van het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem bij patiënten met bacteriële meningitis
4. Het in kaart brengen van de lange termijn gevolgen van het doormaken van bacteriële meningitis voor de mentale status, kwaliteit van leven, kwaliteit van slaap en cognitief functioneren.

Studie design

In de MeninGene studie zijn genetische variaties geïdentificeerd die van invloed zijn op de gevoeligheid en het ziektebeloop van bacteriële meningitis. In deze studie wordt het effect op de immuunrespons van de genetische variaties onderzocht door middel van stimulatie experimenten. Daarnaast wordt bloed afgenomen om de baseline activiteit van het immuunsysteem te bepalen (cytokine, chemokine, complement en antistoffen bepalingen). Na de bloedafname zullen patiënten een neurologisch onderzoek ondergaan en patiënten en controlepersonen vragenlijsten invullen en neuropsychologisch onderzocht worden.

Studiepopulatie

In de MeninGene Terugkomstudie zullen 150 patiënten die bacteriële meningitis hebben doorgemaakt en 150 controlepersonen (partner/naaste van de patiënt) worden opgeroepen voor deelname. Alleen patiënten en controles die hebben deelgenomen aan de MeninGene stude en hebben aangegeven dat ze in de toekomst benaderd mogen worden voor nieuwe onderzoeksprojecten zullen verzocht worden om deel te nemen.

Belasting voor de patiënt

Bij iedere deelnemer wordt eenmalig maximaal 100 cc bloed afgenomen. Het risico van een venapunctie is verwaarloosbaar. Het invullen van de vragenlijsten kost ongeveer 30 minuten en de beoordeling van het cognitief functioneren wordt gedaan met een één uur durende digitale test.